目前的指南建議對(duì)高危人群進(jìn)行肝細(xì)胞癌(HCC)監(jiān)測(cè)，包括乙型肝炎病毒感染者。然而，每年篩查的表現(xiàn)和生存益處尚未通過(guò)中國(guó)人群的多中心前瞻性研究進(jìn)行評(píng)估。


2023年9月4日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院陳萬(wàn)青教授及曲春楓教授共同通訊在Nature Cancer 在線發(fā)表題為“Performance and effectiveness of hepatocellular carcinoma screening in individuals with HBsAg seropositivity in China: a multicenter prospective study”的研究論文，該研究進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，旨在探究中國(guó)乙肝表面抗原(HBsAg)血清陽(yáng)性人群肝細(xì)胞癌篩查的表現(xiàn)和有效性。


在4輪篩查和隨訪后，對(duì)篩查發(fā)現(xiàn)的癌癥在流行期和事件期進(jìn)行前置時(shí)間偏差和時(shí)間偏差校正后的校正死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.74(95%可信區(qū)間= 0.60-0.91)和0.52(95%可信區(qū)間= 0.40-0.68)。一項(xiàng)薈萃分析表明，在調(diào)整前置時(shí)間偏差后，HCC篩查與生存率提高相關(guān)。該研究強(qiáng)調(diào)了在社區(qū)環(huán)境中進(jìn)行年度HCC篩查以早期發(fā)現(xiàn)HCC并提高生存率的“真實(shí)世界”可行性和有效性。


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據(jù)估計(jì)，2020年全球有906677例肝癌，肝細(xì)胞癌(HCC)占全球肝癌總負(fù)擔(dān)的80% 。中國(guó)人口占世界人口的四分之一，但肝癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)卻占世界的一半。疾病預(yù)后不佳，估計(jì)5年生存率為12.1%。只有在早期確診的患者才有可能得到根治治療。通過(guò)篩查早期發(fā)現(xiàn)HCC有助于提高生存率。


許多國(guó)家和國(guó)際學(xué)術(shù)學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)高危人群(包括乙型肝炎病毒(HBV)感染的個(gè)體)進(jìn)行超聲檢查(US)和血清甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)。根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)，HCC的推薦監(jiān)測(cè)間隔為3 - 12個(gè)月。然而，篩查是否會(huì)降低死亡率尚不確定。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)被認(rèn)為是理論上評(píng)估篩查效果的理想設(shè)計(jì)，但在HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行高質(zhì)量RCT的性質(zhì)受到挑戰(zhàn)，包括倫理和可行性問(wèn)題。


為了系統(tǒng)評(píng)估US和AFP定期篩查HBV血清陽(yáng)性個(gè)體的效果和有效性，中國(guó)國(guó)家癌癥中心于2017年在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)有組織的HCC篩查研究，采用多中心前瞻性設(shè)計(jì)。到2021年底，研究人員完成了4輪年度篩查和隨訪(1-4輪)。在這個(gè)年度HCC篩查隊(duì)列中，提供了關(guān)于普遍篩查(第1輪)和事件篩查(第2-4輪)不同有效性的現(xiàn)有證據(jù)。考慮到前置時(shí)間和時(shí)間偏差，進(jìn)一步評(píng)估了篩查對(duì)HCC患者生存的影響，將篩查與未進(jìn)行篩查的HCC患者在未提供篩查的地區(qū)進(jìn)行了比較。


與在社區(qū)環(huán)境中進(jìn)行的其他篩查研究相比，由于組織程度高和邀請(qǐng)有效，該研究對(duì)研究方案的依從性更高，即流行輪為88.0%，事件輪為81.6-83.1%，而其他研究為23.5-80.6%。在該研究中，總體檢出率明顯高于中國(guó)之前兩個(gè)以社區(qū)為基礎(chǔ)的每半年篩查一次的篩查隊(duì)列。研究中，美國(guó)的檢查是由經(jīng)過(guò)廣泛培訓(xùn)的經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師進(jìn)行的。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)確保篩查程序的各個(gè)方面都得到嚴(yán)格執(zhí)行，這可能部分解釋了篩查隊(duì)列中檢測(cè)成功的原因。

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HCC患者的生存曲線（圖源自Nature Cancer ）

與之前的研究一致，有組織的多中心前瞻性研究強(qiáng)調(diào)了HCC監(jiān)測(cè)對(duì)高危參與者的重要性，即使在調(diào)整了前置時(shí)間偏差后，生存率也顯著提高。與生存結(jié)果一致，HCC監(jiān)測(cè)在診斷時(shí)導(dǎo)致了向早期癌癥的實(shí)質(zhì)性轉(zhuǎn)變。在該研究中，篩查發(fā)現(xiàn)的HCC病例中I期和II期癌癥的比例超過(guò)80%，比未篩查的患者高出一倍以上。此外，與普遍篩查相比，每年三次的事件篩查導(dǎo)致診斷為晚期癌癥的人數(shù)減少。隨著時(shí)間的推移，篩查的好處在有肝硬化和沒(méi)有肝硬化的參與者中都較低；這是一種正常現(xiàn)象，因?yàn)楹Y查是在固定人群中進(jìn)行的，篩查間隔是固定的。隨后的篩查導(dǎo)致篩查時(shí)可疑異常的參與者減少。


該研究發(fā)現(xiàn)間隔期癌癥的發(fā)病率從4.1 / 1000人-年到6.8 / 1000人-年不等。間隔癌率的觀察也與HCC在腫瘤倍增時(shí)間方面的侵襲性相一致。值得注意的是，69名間隔期癌癥患者在HCC篩查后的前4個(gè)月內(nèi)被診斷出來(lái)，這可能反映了漏診率。此外，篩查檢測(cè)到的HCC與間期癌在AFP水平上存在顯著差異，這表明AFP單獨(dú)是一種較差的監(jiān)測(cè)檢測(cè)，因?yàn)槌^(guò)一半的HCC診斷病例中AFP是正常的。無(wú)論如何，研究發(fā)現(xiàn)，與未接受篩查的個(gè)體相比，間隔12個(gè)月被診斷為間隔期癌癥的個(gè)體仍然有生存優(yōu)勢(shì)。與對(duì)照組相比，間隔期癌癥的生存優(yōu)勢(shì)應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋?zhuān)驗(yàn)檫@可能是由于選擇偏差。這與間隔期癌癥在本質(zhì)上更具侵略性的理論觀念相反。總之，在這項(xiàng)“真實(shí)世界”的研究中，通過(guò)持續(xù)的HCC篩查，生存率顯著提高。該研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)支持建議HCC高危人群進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)的指南。


原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00618-8