幽門(mén)螺桿菌(H pylori,Hp)感染與多種疾病相關(guān),包括胃炎及胃腺癌。關(guān)于Hp清除是否可預(yù)防癌癥,還是僅降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),目前還無(wú)明確的結(jié)論。

此外,有研究提出幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)機(jī)體還可能有一定益處(如降低肥胖或兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)等),但證據(jù)也尚不充分。
近期發(fā)表于Gastroenterology的一篇綜述,回顧了Hp感染帶來(lái)的影響,并對(duì)清除Hp帶來(lái)的益處和挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)。
一、Hp:胃癌的首要病因
Hp感染是胃癌的首要病因,但該細(xì)菌本身還不足以引發(fā)胃癌,需要其他因素的參與,且Hp并不是胃癌的唯一病因,Epstein-Barr病毒感染、宿主基因異常、自身免疫性胃炎以及食管腺癌相關(guān)近端癌癥等,也占了胃腺癌的3%-5%。因此,即使不存在Hp感染,胃腺癌也不會(huì)完全消失。
胃癌是全世界癌癥死亡的主要原因。2014年11月,WHO發(fā)表了一篇題為《幽門(mén)螺桿菌根除作為預(yù)防胃癌的措施》的工作報(bào)告。2015年初發(fā)表了關(guān)于Hp性胃炎的京都全球共識(shí)意見(jiàn)。
該意見(jiàn)指出,無(wú)論病人是否出現(xiàn)癥狀,也不論是否有消化性潰瘍和胃癌等并發(fā)癥,胃炎應(yīng)該被定義為一種傳染??;Hp感染者應(yīng)給予根除治療,除非患者本身的狀況不允許;消滅Hp可降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)降低的程度取決于細(xì)菌感染的時(shí)間、感染的嚴(yán)重程度以及萎縮性損傷的程度。
總之,目前的問(wèn)題是如何以最有效和最符合成本效益的方式根除Hp。然而,清除Hp在一些國(guó)家可能是可行的,但對(duì)于發(fā)展中國(guó)家(如印度)而言,其衛(wèi)生水平較差、生活水平較低以及全民治療的成本巨大,因此很難開(kāi)展。但隨著對(duì)Hp相關(guān)疾病機(jī)制的進(jìn)一步了解,Hp疫苗的開(kāi)發(fā)有望得到突破。
二、Hp與胃癌相關(guān)性
萎縮性胃炎是胃癌的一種癌前疾病,可引起胃酸分泌減少或缺失,進(jìn)而導(dǎo)致胃內(nèi)微生物組的改變。由于胃粘膜的損傷程度不一,因此個(gè)體感染Hp后的臨床表現(xiàn)多樣。但清除Hp可阻止萎縮的進(jìn)展,并可能部分地逆轉(zhuǎn)病變,從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管如此,當(dāng)癌前疾病進(jìn)展到某一階段時(shí),仍具有形成癌癥的高危風(fēng)險(xiǎn)。由此,二級(jí)預(yù)防可能是降低胃癌死亡率的有效方式。

除內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)外,二級(jí)預(yù)防還包括檢測(cè)血清胃蛋白酶原的水平,后者可與胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)且避免了反復(fù)的內(nèi)鏡檢查;患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)還可通過(guò)病理分期系統(tǒng)具體確定。
Hp根除對(duì)于胃癌的預(yù)防效果取決于患者當(dāng)時(shí)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。例如,對(duì)非萎縮性胃炎患者可完全或幾乎完全預(yù)防癌癥。胃粘膜發(fā)生不可逆變化的患者有高危風(fēng)險(xiǎn),但清除Hp可確保其風(fēng)險(xiǎn)不再增加。危險(xiǎn)分層還能識(shí)別在Hp根除后的二級(jí)預(yù)防方案中獲益的患者。
Hp根除對(duì)高死亡風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者有益,如早期胃癌(胃腺癌局限在胃的黏膜和黏膜下層,有或無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)患者。對(duì)于早期胃癌行內(nèi)鏡下治療的患者,若存在Hp感染,其再次發(fā)展為胃癌的幾率從每年的1%上升到4%以上。而Hp根除可將該風(fēng)險(xiǎn)降低至1/3左右。

研究表明,Hp通過(guò)對(duì)胃上皮造成持續(xù)的急慢性炎癥,導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性,相關(guān)細(xì)胞發(fā)生遺傳學(xué)和表觀(guān)遺傳學(xué)變化,進(jìn)而進(jìn)展為胃癌。

 

在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中,胃癌細(xì)胞還可獲得逃避免疫殺傷、抑制免疫反應(yīng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。Hp和其他胃內(nèi)微生物(內(nèi)源性因子及外源性因子等)的相互作用也可產(chǎn)生致癌物質(zhì)。環(huán)境因素(尤其是飲食),也是重要的胃癌危險(xiǎn)因子。

Hp誘導(dǎo)的炎癥可引起胃上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化,并導(dǎo)致胃內(nèi)微環(huán)境的改變,增加了DNA損傷和體細(xì)胞突變的幾率。Hp還可誘導(dǎo)CpG島的甲基化,尤其是編碼抑癌基因的基因位點(diǎn),如E-cadherin。

Hp還可刺激胞苷脫氨酶活化,后者可引起核苷酸的改變。此外,Hp感染可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、miRNA表達(dá)增加,以及遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)的Hp相關(guān)事件可在Hp清除后得以逆轉(zhuǎn)。

更高毒性的Hp菌株(如CagA陽(yáng)性菌株)將增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚未明確特定的毒力因子與疾病之間的關(guān)系。菌株的毒性與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān),可做為評(píng)估炎癥嚴(yán)重度的標(biāo)志物。

所有的Hp菌株都可引起胃炎,而毒性最強(qiáng)和最弱的菌株發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相差不到3倍。因此有意見(jiàn)表明Hp菌株應(yīng)全部清除,而不論細(xì)菌毒性如何。
三、Hp清除的臨床研究

Hp清除后可消除有害刺激,并促進(jìn)炎癥消退。但是,炎癥的消退也是抗炎因子之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果,因此尚未明確Hp相關(guān)炎癥是否因殺菌作用而消退。

有證據(jù)表明萎縮性胃炎或胃壁萎縮可部分逆轉(zhuǎn),如在Hp發(fā)現(xiàn)之前,一些研究表明,皮質(zhì)類(lèi)固醇療法可部分逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎的胃壁細(xì)胞和主細(xì)胞。但患者開(kāi)展Hp清除療法后的相關(guān)觀(guān)察結(jié)果尚未明確。
臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,tamoxifen可引起腸道異型增生的部分逆轉(zhuǎn),而ADP核糖基化抑制劑(如Olaparib和前列腺素E2)也可引起相同的結(jié)果。這些有趣的研究表明,萎縮性胃炎的逆轉(zhuǎn)是可行的。
但是腸道異型增生的逆轉(zhuǎn)對(duì)于胃癌發(fā)生的影響尚未明確,這是因?yàn)檗D(zhuǎn)化過(guò)程中會(huì)形成粘膜的基因不穩(wěn)定性。因此在開(kāi)展萎縮性胃炎病變逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究時(shí),需評(píng)估胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
目前,全基因組測(cè)序已經(jīng)驗(yàn)證了促進(jìn)胃癌發(fā)生的相關(guān)因素,因此已經(jīng)形成分層分子學(xué)分類(lèi)系統(tǒng),對(duì)胃癌的不同病因(如Hp 或 Epstein Barr 病毒)及基因?qū)W進(jìn)行分類(lèi)。
四、Hp清除療法
若要解決胃癌帶來(lái)的臨床問(wèn)題及癌癥引起的死亡,需要根除Hp并預(yù)防感染。從理論上講,抗Hp感染是相對(duì)簡(jiǎn)單的,該菌體一直對(duì)多種抗生素敏感。一直以來(lái),清除療法的劑量、持續(xù)時(shí)間和治療方案組合都在改進(jìn),但很少需要考慮細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題。
當(dāng)前,克拉霉素方案臨床效果的降低對(duì)治療產(chǎn)生了一定的困擾,因?yàn)樵摲桨甘且恍┑胤綑C(jī)構(gòu)唯一的治療方法。一些研究表明,新藥物組合的序貫療法具有更好的臨床效果。然而,在沒(méi)有出現(xiàn)克拉霉素抗藥性的情況下,包含克拉霉素和甲硝唑的四藥聯(lián)合方案(順序、序貫或混合療法)具有相似的高效性。

新的療法(如序貫療法)包含第三種抗生素(甲硝唑或替硝唑),因此該療法僅在克拉霉素抗藥及甲硝唑低耐藥的情況下才優(yōu)于三聯(lián)療法。

在意大利人群中的研究反復(fù)證實(shí)序貫療法優(yōu)于三聯(lián)治療,因此有研究在高甲硝唑耐藥的人群中進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明該療法并不理想。因此,序貫療法在某些人群中并不優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法。


目前研究者們認(rèn)識(shí)到,在研究病人的臨床效果之前,應(yīng)收集各種抗菌劑耐藥性的數(shù)據(jù)(單獨(dú)地及聯(lián)合地),以保證該結(jié)果具有普遍性而非特定性。在很多比較性研究中,結(jié)果完全依賴(lài)于人群的耐藥性模式。在克拉霉素14天治療低耐藥的人群中,10天的序貫療法是相當(dāng)于或略?xún)?yōu)于三聯(lián)療法的。

因此,序貫治療在意大利被認(rèn)為優(yōu)于其他治療,而在韓國(guó)則無(wú)效。因此許多甚至大多數(shù)的比較性研究不適用于其他人群,除非研究中有耐藥性評(píng)估。

在分析研究任何抗菌藥物的效果時(shí),應(yīng)重視耐藥性對(duì)于效果的影響。一般而言,受試者治愈率達(dá)95%左右時(shí),才為有效。而為了保證臨床有效性,應(yīng)保證至少90%受試者對(duì)該藥物敏感。

而在過(guò)去,所謂新組合療法的優(yōu)勢(shì)性研究,往往是將其與臨床治愈率很低的藥物(如已產(chǎn)生耐藥性的藥物)進(jìn)行對(duì)比,因此這些結(jié)果的可信度值得進(jìn)一步驗(yàn)證。
五、個(gè)體化治療

Hp的清除療法較為簡(jiǎn)單,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮藥物的有效性、可耐受性(如是否有過(guò)敏或副作用)、成本及耐藥模式,再依據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)給予藥物治療。在情況允許時(shí),只有有效率超過(guò)90%甚至超過(guò)95%的方案,才能予以臨床使用。

此外應(yīng)考慮到患者對(duì)每個(gè)藥物的耐藥性或敏感性。然而,盡管克拉霉素耐藥性的快速分子檢測(cè)是可行的且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商品化,但目前預(yù)處理測(cè)試的使用并不廣泛。

對(duì)于藥敏檢測(cè)尚未普及的一些地區(qū),最好的建議是采取既往有效的方案并定期隨訪(fǎng),以確保菌株的完全清除。目前有許多方案可以實(shí)現(xiàn)95%及以上的殺菌率,包括克拉霉素14天療法或甲硝唑三聯(lián)療法、序貫治療、聯(lián)合治療、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。

對(duì)于大部分的美國(guó)人群,對(duì)克拉霉素和甲硝唑組合的耐藥是罕見(jiàn)的,因此該方案為治療的首選。如果患者的療效不佳,再考慮應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法。
六、治療失敗的可能原因

13C尿素呼氣試驗(yàn)是一種常用的檢測(cè)Hp的方法。然而,一些研究表明該試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果,且常在結(jié)果接近臨界值時(shí)出現(xiàn)。該問(wèn)題最常見(jiàn)于萎縮性胃炎患者,可能是由于機(jī)體內(nèi)非Hp相關(guān)性尿素酶的存在。

假陽(yáng)性結(jié)果可產(chǎn)生抗菌藥物治療失敗的錯(cuò)誤結(jié)論,尤其高發(fā)于嘗試過(guò)多種治療方案的人群。檸檬酸或蘋(píng)果酸輔助治療是否能降低假陽(yáng)性,還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

未來(lái)的治療方案應(yīng)更加注重個(gè)體化治療,新的分子生物學(xué)方法的應(yīng)用,如對(duì)糞便或活檢組織進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè),可允許我們對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

研究者還嘗試了阿莫西林和大劑量質(zhì)子泵抑制劑雙聯(lián)療法,結(jié)果表明該方案在亞洲很成功,但對(duì)于西方人群結(jié)果不理想。
今后的發(fā)展方向還包括對(duì)胃內(nèi)pH值更好地控制及對(duì)阿莫西林動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步了解。在許多國(guó)家,四環(huán)素仍然難以獲得;需要證實(shí)是否能用多西環(huán)素取代。此外,新藥(如solithromycin)的有效性也將得到進(jìn)一步的證實(shí)。
七、Hp真的有益嗎
任何聲稱(chēng)人類(lèi)主要的病原體可能還對(duì)健康有益并建議對(duì)其清除應(yīng)慎重的研究,都是為了引起關(guān)注。Hp也不例外,有研究報(bào)道Hp清除與食管腺癌、兒童哮喘和肥胖的患病率升高之間的關(guān)系。但研究也僅表明二者流行病學(xué)研究中呈負(fù)相關(guān),并不意味著兩者存在因果關(guān)系。

當(dāng)然,隨著人們認(rèn)識(shí)的加深,一些與Hp清除相關(guān)的陽(yáng)性效應(yīng)也可能會(huì)被發(fā)現(xiàn)。Hp已被證實(shí)通過(guò)直接的干擾代謝或者間接的慢性炎癥作用而與多種疾病相關(guān)。

而在一篇綜述中,Julie Parsonnet對(duì)Hp是否可降低免疫失調(diào)性疾?。ㄈ缦?、食管癌、Barrett食管、胃食管疾病、炎癥性腸?。?,感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病、胃腸炎)及肥胖風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行了分析。

總體而言,文章對(duì)于這些證據(jù)持懷疑態(tài)度,其結(jié)論認(rèn)為,Hp帶來(lái)的益處是微乎其微的。
1. 食管疾病

Hp在食管腺癌、Barrett食管和胃食管返流病中的作用在最近的馬斯特里赫特共識(shí)中進(jìn)行了討論。這些食管疾病都是胃酸反流相關(guān)的疾病。

Hp感染既可促進(jìn)也可抑制胃酸的反流;胃竇胃炎與胃酸分泌和反流性食管炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而Hp誘發(fā)的胃體胃炎減少胃酸分泌,進(jìn)而減輕胃酸的反流。

由此可知,細(xì)菌對(duì)于胃酸的分泌可產(chǎn)生多種影響,這取決于相關(guān)胃炎的類(lèi)型和程度。
2. 非食管疾病
1)哮喘

有關(guān)Hp感染率與哮喘的初始研究是基于哮喘的發(fā)病率增加這一事實(shí),而最近的研究表明,哮喘的發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到頂峰或趨于下降。

 

英國(guó)的一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期研究表明,Hp的感染率在各個(gè)社會(huì)階層均下降,且5歲以下的兒童群體降低最為明顯。

同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),兒童哮喘的發(fā)病率也降低。但這些數(shù)據(jù)并不能支持Hp的感染是兒童哮喘的保護(hù)性因素。

一項(xiàng)動(dòng)物研究表明,Hp可能是通過(guò)促進(jìn)免疫耐受而預(yù)防哮喘,有兩種Hp抗原(Υ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和毒素)可誘導(dǎo)小鼠胃粘膜產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,導(dǎo)致耐受增強(qiáng)和減輕過(guò)敏。

而另一動(dòng)物模型(狗)的結(jié)果是,哮喘的預(yù)防可能是“基于多種通路及定植菌群的多種細(xì)菌產(chǎn)物而實(shí)現(xiàn)的”??傊?,這些研究并不支持哮喘發(fā)病率增加與Hp清除的相關(guān)性。
2)肥胖

肥胖是十分復(fù)雜的代謝性問(wèn)題,有研究指出全球肥胖人口的增加可能與胃的生理性改變相關(guān)。肥胖是由能量攝入和消耗不平衡引起,因此Hp的缺乏可能會(huì)增加食欲。

然而,尚不清楚Hp的缺乏是否減少能量消耗。但有關(guān)肥胖和Hp感染的相關(guān)性,目前只存在微弱的間接證據(jù)??赡蹾p和肥胖之間并不存在有致病意義的相關(guān)性。