盡管早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者有機(jī)會手術(shù)完全切除腫瘤，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率仍然很高，約有50%患者生存時間<5年，輔助化療的效果有限。在東亞的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，約50%會發(fā)生EGFR突變。在EGFR突變NSCLC患者中，術(shù)后EGFR-TKIs靶向輔助治療近年來受到關(guān)注，研究提示比輔助化療更有助于提高無病生存率。

近日，《柳葉刀-呼吸病學(xué)》發(fā)表埃克替尼EVIDENCE研究成果，彰顯了國際學(xué)術(shù)舞臺對埃克替尼后治療應(yīng)用的認(rèn)可，這項(xiàng)研究也為中國EGFR突變的早期NSCLC患者帶來了重要治療的新選擇。

EVIDENCE研究表明，在II-IIIA期EGFR突變NSCLC患者根治性手術(shù)后，與標(biāo)準(zhǔn)輔助化療相比，?？颂婺彷o助治療顯著延長了無病生存期（DFS），并且具有更好的耐受性。

研究在中國29家醫(yī)院開展，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院何建行教授為共同通訊作者，何建行教授和上海市肺科醫(yī)院腫瘤科副主任蘇春霞教授擔(dān)任共同第一作者。

基于這項(xiàng)EVIDENCE研究證據(jù)，2021年6月，?？颂婺嶙鳛镮I-IIIA期EGFR突變NSCLC術(shù)后輔助治療的新適應(yīng)癥已在中國獲批上市，據(jù)貝達(dá)藥業(yè)新聞介紹，這也是全球第一個一代EGFR-TKI術(shù)后輔助靶向治療NSCLC適應(yīng)癥。

?？颂婺崾秦愡_(dá)藥業(yè)歷時近十年研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。此前，埃克替尼已獲批單藥治療EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。這項(xiàng)研究進(jìn)一步探索了?？颂婺嵊糜诟涡允中g(shù)后輔助治療的影響。

這項(xiàng)EVIDENCE是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)，此次發(fā)表的是中期分析結(jié)果。2015年6月8日至2019年8月2日期間，共有322例已接受根治性手術(shù)且EGFR基因外顯子19或外顯子21突變陽性的II-IIIA期NSCLC患者，1:1隨機(jī)分組接受口服?？颂婺幔?25 mg每日三次，持續(xù)兩年，n=161）或標(biāo)準(zhǔn)輔助化療——4周期靜脈化療（長春瑞濱+順鉑用于腺癌或鱗狀癌；或培美曲塞+順鉑用于非鱗癌，n=161）。隨訪直至患者復(fù)發(fā)、不耐受或死亡。

其中，埃克替尼組151例患者和化療組132例患者被納入完整分析集，這些患者至少接受過一次研究藥物治療且未違反納入標(biāo)準(zhǔn)。

無癌生存期更長

研究主要終點(diǎn)是完整分析集的無病生存期。截至數(shù)據(jù)分析，中位隨訪時間為24.9個月，埃克替尼組151例患者中的40例（26%）、化療組132例患者中的58例（44%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡。?？颂婺峤M的中位無病生存期為47.0個月（95% CI 36.4-未達(dá)到），化療組為22.1個月（95% CI 16.8-30.4），埃克替尼組疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險顯著降低64%（HR=0.36 [95%CI 0.24-0.55]，p＜0.0001）。

在次要終點(diǎn)上，?？颂婺峤M的3年無病生存率也顯著比化療組更高（63.9% vs 32.5%）。

大多亞組患者中都觀察到了無病生存期獲益，包括II–IIIA期、T2–T4期、N0–N2期患者，以及不同年齡、性別、不同吸煙史的患者等。

在埃克替尼組，腦部復(fù)發(fā)最為常見（7%[11例/151例]），與此前其他EGFR-TKIs輔助治療研究發(fā)現(xiàn)相似；在化療組，局部是最常見的復(fù)發(fā)部位（14%[18例/132例]）。

截至數(shù)據(jù)分析時，總生存數(shù)據(jù)仍在積累中。?？颂婺峤M14（9%）例死亡，化療組14（11%）例死亡。在完整分析集中，盡管兩組都尚未達(dá)到中位總生存期，?？颂婺峤M的總生存曲線軌跡始終高于化療組，與無病生存曲線相似，盡管這種差異不顯著（HR 0.91[95% CI 0.42–1.94]）。

而且，研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，盡管尚未確定對總生存期的影響，但額外2年無癌生存期可能在心理層面上對患者具有意義。

耐受性更好

安全性分析在至少接受一劑?？颂婺峄蚧熕幬锏幕颊咧虚_展，包括?？颂婺峤M156例患者和化療組139例患者。

?？颂婺峤M89%患者和化療組98%患者發(fā)生任何級別的不良事件。?？颂婺峤M11%患者和化療組61%患者報告了3級或更嚴(yán)重的不良事件。?？颂婺峤M1%和化療組14%患者發(fā)生了治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。兩組均未觀察到間質(zhì)性肺炎或治療相關(guān)死亡。

埃克替尼組最常見的3級或4級治療相關(guān)不良事件是皮疹（3例[2%]），這在化療組中未觀察到?；熃M最常見的3級或4級治療相關(guān)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥（57例[41%]）、白細(xì)胞減少癥（27例[19%]）、嘔吐（18例[13%]）和惡心（10例[7%]），在?？颂婺峤M中沒有觀察到這些反應(yīng)。

論文指出，?？颂婺嵋驯蛔C明在晚期NSCLC患者中安全且可耐受，這項(xiàng)試驗(yàn)中記錄的不良事件嚴(yán)重程度與此前研究中報道的一致。與其他第一代EGFR-TKI治療相比，?？颂婺嶂委煹幕颊邎蟾娴膰?yán)重治療相關(guān)不良事件更少，尤其是間質(zhì)性肺病。

與其他輔助治療研究的比較探討

研究團(tuán)隊(duì)也探討了埃克替尼輔助治療與其他輔助治療方案研究的比較。ADAURA研究表明無論早期EGFR突變NSCLC患者是否接受輔助化療，在此基礎(chǔ)上接受奧希替尼輔助治療的無病生存獲益均顯著優(yōu)于安慰劑。不同于ADAURA研究，EVIDENCE研究旨在驗(yàn)證埃克替尼可能在輔助治療中替代化療。

ADJUVANT研究（吉非替尼）和EVAN研究（厄洛替尼）則均支持了在EGFR突變NSCLC中，EGFR-TKI輔助治療與標(biāo)準(zhǔn)化療相比可提高無病生存率。EVIDENCE研究中，?？颂婺峤M的中位無病生存期（47個月）與EVAN研究（42.4個月）相似，長于ADJUVANT研究（28.7個月）。進(jìn)一步分析這三項(xiàng)相似研究的生存曲線，研究團(tuán)隊(duì)指出：EVIDENCE研究中，生存曲線在6個月開始分離，與ADJUVANT研究和EVAN研究相似；但EVIDENCE研究中，無病生存曲線約3年時才開始逐漸靠攏，而ADJUVANT研究和EVAN研究的無病生存曲線則在約24個月后開始收斂。這提示?？颂婺峥赡軒砹烁玫臒o病生存改善。

當(dāng)然，論文中也多次強(qiáng)調(diào)，跨試驗(yàn)的數(shù)據(jù)難以直接比較，需要謹(jǐn)慎解讀。

輔助治療新選擇

研究團(tuán)隊(duì)指出，在此前EGFR-TKIs輔助治療研究的基礎(chǔ)上，這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明，在II-IIIA期EGFR突變NSCLC中，?？颂婺彷o助治療與化療相比具有臨床潛力，可改善無病生存期，具有更好的安全性和耐受性，將為這些患者提供一種新的治療選擇。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步隨訪觀察無病生存期的獲益是否會轉(zhuǎn)化為總生存期獲益。

此外，?？颂婺嵊盟幹芷谶x擇兩年，是考慮此前研究提示不少患者會在兩年時復(fù)發(fā)。然而，EGFR-TKI輔助治療用藥的最佳持續(xù)時間仍需要進(jìn)一步分析。針對這一用藥問題，另一項(xiàng)?？颂婺彷o輔助治療策略的隨機(jī)研究（NCT01929200）正在開展。

注：原文有刪減

參考資料

[1] Jianxing He, et al., (2021). Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00134-X

[2] 重磅！貝達(dá)藥業(yè)?？颂婺酔VIDENCE研究成果在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》發(fā)表. Retrieved July 20, 2021, from http://www.bettapharma.com/News/show/id/2404