隨著首個(gè)廣譜抗癌藥物——拉羅替尼獲批上市，一批“只認(rèn)基因，不限癌種”的抗癌藥物引起大家的極大關(guān)注。

近十年來，靶向藥逐漸異軍突起，發(fā)展壯大，迅速成為腫瘤治療界的“新寵”，大有取代放化療手段的趨勢。這并不僅僅取決于靶向藥的直接療效，更多的是得益于靶向藥的低毒及副反應(yīng)小等優(yōu)勢。

但對于一些癌種而言，靶向治療仍然是一片空白，在已檢測到的基因突變中，仍然沒有可以精準(zhǔn)治療的靶向藥物上市。廣譜抗癌藥的出現(xiàn)，為這部分癌癥患者帶來了生存下去的希望！與其他抗癌藥的單個(gè)適應(yīng)癥相比，廣譜抗癌藥會根據(jù)某個(gè)特定分子標(biāo)記物篩選出合適的患者，而這個(gè)特定分子標(biāo)記物可能分布于多種癌癥之中，這使得“異病同治”得以實(shí)現(xiàn)。

在最近的 OncLive Peer Exchange? 中，一個(gè)專家小組討論了幾種TRKI（原肌球蛋白受體激酶抑制劑，用于NRTK融合陽性實(shí)體瘤）和RET抑制劑，這些藥物正在接受治療的患者重塑治療前景，并分享了他們在自己行醫(yī)中的用藥經(jīng)驗(yàn)。

醫(yī)學(xué)博士Lori Wirth強(qiáng)調(diào)道：“生物標(biāo)志物驅(qū)動的治療將繼續(xù)存在，我們將繼續(xù)改進(jìn)治療方法，以便于更多的患者參與到治療中！”

                                                                                                                                             Lori J. Wirth博士

* 麻省總醫(yī)院頭頸部癌癥中心的醫(yī)學(xué)主任

* 哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授

科研專長：內(nèi)分泌腫瘤、頭頸部癌癥、梅克爾（Merkel）細(xì)胞癌、甲狀腺腫瘤

“鉆石”靶點(diǎn)——NTRK

NTRK之所以被稱為“鉆石”基因，首先是因?yàn)樗浅：币?，在中國常見的肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌癥，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達(dá)90%~100%。其次，針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著，接受治療的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制劑后得到了重生，像鉆石一樣罕見又珍貴。

醫(yī)學(xué)博士 Benjamin P. Levy 說：“第一個(gè)NRTK1基因融合是 1982 年在結(jié)腸癌中作為致癌基因被發(fā)現(xiàn)的。僅用了35年的時(shí)間就開發(fā)出一種或多種 NRTK 指導(dǎo)的療法。”

FDA批準(zhǔn)的NTRK靶向藥：拉羅替尼、恩曲替尼

目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因?qū)嶓w瘤的藥物有兩個(gè)，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準(zhǔn)上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準(zhǔn)上市）。這兩款藥物成為癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。

01

拉羅替尼

兩年多以來，拉羅替尼在全球多個(gè)國家落地開花，而今年，終于傳來了即將進(jìn)入中國的好消息。

今年5月20日，CDE官網(wǎng)顯示，拜耳在國內(nèi)遞交硫酸 Larotrectinib 膠囊上市申請并獲受理（受理號：JXHS2101015）。這意味著，全球首款不區(qū)分腫瘤來源的泛癌種靶向藥有望在國內(nèi)獲批，相信在不遠(yuǎn)的將來，國內(nèi)的癌癥患者會迎來這款“治愈系”抗癌藥。當(dāng)談到治療攜帶 NTRK 融合的甲狀腺癌患者時(shí)，Wirth說她的首選藥物是拉羅替尼，因?yàn)閿?shù)據(jù)更可靠并且非常有利。她解釋說，Cabanillas 等人在 2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會虛擬大會上發(fā)表的一項(xiàng)小型研究結(jié)果顯示，分化型甲狀腺癌患者的總緩解率為 90%（n=21）。她指出，未分化甲狀腺癌患者（n=7）的總緩解率顯著較低，僅為 29%。

Wirth 繼續(xù)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上描述了一份病例報(bào)告，該報(bào)告顯示使用拉羅替尼作為聯(lián)合治療的前景。在病例報(bào)告中，拉羅替尼使一名 64歲女性能夠攝取放射性碘，該女性患有 34 年的甲狀腺乳頭狀癌同時(shí)發(fā)生淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移?！霸谑褂美_替尼后，患者從碘難治性（不服用任何放射性碘）轉(zhuǎn)變?yōu)榉梅派湫缘?。這表明，如果我們在這些NRTK融合患者中使用 NRTK 抑制劑阻斷受調(diào)控的通路，我們能夠重新分化這些患者，并用拉羅替尼和放射性碘等藥物組合治療他們，”她說。

02

恩曲替尼

2019 年8月15日，FDA加速批準(zhǔn)恩曲替尼（entrectinib）用于成人和12歲及以上的兒童實(shí)體瘤患者，該實(shí)體瘤攜帶 NTRK 基因融合但沒有已知的獲得性耐藥突變、轉(zhuǎn)移性或手術(shù)切除可能導(dǎo)致治療后進(jìn)展或沒有令人滿意的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇的嚴(yán)重發(fā)病率。Entrectinib 也被批準(zhǔn)用于治療患有轉(zhuǎn)移性 ROS1 陽性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的成人。

NEW：恩曲替尼在 NTRK / ROS1陽性伴CNS轉(zhuǎn)移NSCLC中療效顯著

在13例可評估的NTRK-fp NSCLC患者中，基線時(shí)有8例（61.5％）的CNS病變。接受過事先腦部放療（RT）的患者為5名（38.5％），其中3例在恩替替尼之前完成≥2個(gè)月的放療。

在161例可評估的ROS1-fp NSCLC患者中，基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變占46例（28.6％）。有27名患者（16.8％）接受了腦部放療，其中有10例在恩曲替尼之前完成了≥2個(gè)月的放療。

NTRK/ROS1組客觀緩解率ORR分別為62.5%和52.2%，無進(jìn)展生存期PFS分別為8.9個(gè)月和8.3個(gè)月，安全性與先前報(bào)道的一致。

橫跨十大癌種！高效抗腦轉(zhuǎn)靶向藥恩曲替尼勢不可擋

此前綜合分析的結(jié)果顯示，在NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客觀緩解率ORR(腫瘤縮小)為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解(腫瘤縮小)。存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，entrectinib的顱內(nèi)客觀緩解率ORR為54.5%，其中超過1/4實(shí)現(xiàn)完全緩解(病灶全部消失)。

而關(guān)于ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌的匯總分析包括來自Ⅱ期STARTRK-2，Ⅰ期STARTRK-1和Ⅰ期ALKA-372-001的數(shù)據(jù)，招募了15個(gè)國家/地區(qū)和150個(gè)臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的患者，這些患者都是局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1融合的非小細(xì)胞肺癌患者，在可評估的53名患者中，結(jié)果顯示：

有77%(41例)的患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)達(dá)到了緩解(ORR) ，其中包括3名(6%)完全緩解(CR)，38名(72%)部分緩解( PRs)，以及1名(2%)病情穩(wěn)定的患者。中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為19.0個(gè)月。

值得一提的是，這些患者包括23名未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應(yīng)率為55%！其中20%的患者完全緩解！所以說這款的藥的入腦效果非常強(qiáng)效。而另外30名沒有腦轉(zhuǎn)的患者，客觀緩解率高達(dá)80%。緩解持續(xù)時(shí)間超過2年(26.3個(gè)月)。

除了拉羅替尼、恩曲替尼外，目前全球?qū)τ贜TRI藥物的研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行中，給更多患者帶來新希望！無癌家園特地為各位癌友們整理了目前正在招募的NTRK抑制劑的信息，希望給各位急于尋醫(yī)問藥的患者更多的治療選擇！

無癌家園-腫瘤癌癥治療,抗癌新藥,癌癥基因檢測,免疫治療,癌癥治療專家

新興靶點(diǎn)——RET

非小細(xì)胞肺癌中，僅有1%~2%的患者存在RET基因融合。在2017年之前，針對RET突變只能通過多激酶抑制劑，效果不佳。2020年，RET基因變異的治療取得了巨大的飛躍，兩款有效率超高的抑制劑獲批上市，塞爾帕替尼的顱內(nèi)反應(yīng)率高達(dá)91%！普雷西替尼接近60%！

臨床數(shù)據(jù)顯示，無論是否接受過治療，目標(biāo)病灶都會消退，并且疾病控制時(shí)間持久。

01

塞爾帕替尼

2020年5月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了selpercatinib（RETEVMO，禮來公司）上市，成為全球首款用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準(zhǔn)療法。臨床數(shù)據(jù)顯示，入組非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列有105例經(jīng)過重度治療的RET融合患者以及39例未經(jīng)治療的RET融合患者。對于如此晚期的患者，總緩解率達(dá)到64%，其中81%的患者持續(xù)應(yīng)答≥6個(gè)月。

02

普雷西替尼

2020年9月5日，全球第二款療效卓越的RET抑制劑Pralsetinib（代號BLU-667，普雷西替尼）獲得FDA批準(zhǔn)正式上市，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試RET融合陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。

同時(shí)，這款藥物也有了自己的大名-GAVRETO！這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑，并且顯示出持久的療效，部分患者得到完全緩解！

在2020年5月29日ASCO大會上最新公布的數(shù)據(jù)：非小細(xì)胞肺癌患者中的總緩解率為61%，95%的患者觀察到腫瘤縮小，其中14%的患者達(dá)到完全緩解!

實(shí)體瘤新藥——多斯塔利單抗

2021年8月18日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了多斯塔利單抗（Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文為暫譯名）的適應(yīng)癥，用于治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤成年患者。患者應(yīng)當(dāng)已經(jīng)接受過現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方案治療，且沒有其它療效更好的替代選擇。

作為批準(zhǔn)的依據(jù)，Ⅰ期GARNET試驗(yàn)驗(yàn)證了多斯塔利單抗治療實(shí)體瘤、子宮內(nèi)膜癌以及其它非子宮內(nèi)膜癌患者的療效。

結(jié)果顯示，在dMMR的實(shí)體瘤患者中多斯塔利單抗取得了41.6%的出色緩解率，其中包括了超過9%的完全緩解率；除此以外，超過95.4%的患者緩解持續(xù)了半年以上，中位緩解持續(xù)時(shí)間長達(dá)34.7個(gè)月，接近3年！

作為一款PD-1抑制劑，多斯塔利單抗的落地必定會為大量患者帶來新的希望。而同類藥物派姆單抗與這款藥物的先后成功，也為其他PD-1抑制劑提供了良好的先例，未來一定會有更多重磅新藥上市。

“釘子戶”靶點(diǎn)——KRAS

KRAS是實(shí)體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結(jié)腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。

9年磨一劍！疾病控制率80.6%！全球首款KRAS靶向藥AMG-510突出重圍

經(jīng)過數(shù)十年幾乎不成功的研發(fā)，Sotorasib（AMG510）終于在2013年被研發(fā)成功，成為首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KRAS抑制劑。

就在不久前，5月28日，FDA批準(zhǔn)Lumakras (sotorasib)用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過一次全身性治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是目前唯一一款獲得批準(zhǔn)用于KRAS突變的靶向藥，也稱為科學(xué)人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑！

Lumakras的獲批，使得非小細(xì)胞肺癌靶向精準(zhǔn)治療又向前邁進(jìn)一大步！

用不到AMG510怎么辦？國藥D-1553崛起，國內(nèi)患者有救了！

鑒于AMG510剛剛獲批上市，國人還處于一藥難求的迫切階段，我國的藥企也加大了關(guān)于KRAS靶點(diǎn)的新藥研發(fā)進(jìn)程。

好消息是，針對KRAS g12c突變的各類實(shí)體瘤患者，一款國產(chǎn)新藥物——D-1553已經(jīng)正式開始招募患者了！希望參加的患者可以咨詢無癌家園醫(yī)學(xué)部了解該試驗(yàn)。

小編有話說

對于不同基因突變或不同類型的癌種，都有不同的規(guī)范化的治療方案。如果早期治療，可以達(dá)到很好的療效。對于晚期的患者，也同樣應(yīng)該接受規(guī)范化的正規(guī)治療，這樣不僅可以延長生命，而且還可以達(dá)到提高生活質(zhì)量的目的。

所以確診為是惡性腫瘤后，一定要帶上所有的檢查結(jié)果，去腫瘤?？漆t(yī)院進(jìn)行會診，請腫瘤科專家給出適合自己的治療方案，這樣才不會耽誤您的病情。最后祝愿每位患者都能夠早日康復(fù)，重新?lián)肀Ы】担?/p>